Nature Cancer:磷酸盐转运——卵巢癌和子宫癌的阿喀琉斯之踵?

2022-05-29 15:40

尽管在过去 20 年中,某些类型癌症患者的预后有所改善,但子宫癌和卵巢癌患者的预后基本没有变化。患者通常在被诊断之前就处于疾病晚期,而新的治疗方式难以靶向驱动肿瘤形成的基因。

今年四月,研究者确定了卵巢癌和子宫癌的一个新的隐藏靶点——以及一种利用它的方法,可能为这些癌症提供新的、急需的治疗手段。该研究发表于最新一期的Nature Cancer上。(虽然这本新的杂志暂时还没有影响因子,不过预计23年首个获得的影响因子将有望达到20分)

针对851种癌细胞系,>18000个基因的CRISPR–Cas9细胞活力筛选

来自于癌症依赖图谱计划CancerDependency Map (DepMap) project)的团队研究了 851 种人类癌细胞系,以寻找子宫癌和卵巢癌严重依赖生存的基因。研究者们已经知道子宫癌和卵巢癌细胞含有一种叫做 SLC34A2 的高表达蛋白,这种蛋白可以将磷酸盐输入细胞。该团队在这些细胞中抑制了另一种称为 XPR1 的蛋白——该蛋白能够将磷酸盐从细胞中输出——并发现抑制XPR1 能够造成磷酸盐的积累,对细胞产生毒性并最终杀死他们破坏癌细胞中的磷酸盐转运,可能是一种有效的治疗策略。

卵巢癌细胞高表达SLC34A2,导致磷酸盐内流增加(左);XPR1抑制造成磷酸盐累积,导致细胞死亡(右)

研究者表示:这是癌症依赖图谱确定的新癌症靶点的另一个很好的例子,而这些靶点仅通过基因组测序无法确定。

磷酸盐过量

磷酸盐——被四个氧原子包围的单个磷原子——对生命至关重要,存在于骨骼和牙齿中的矿物质以及 DNA 的骨架中。尽管先前的研究表明,卵巢癌细胞的磷酸盐输入蛋白 SLC34A2 水平异常高,但该蛋白也存在于肺和肠等其他组织中,因此用药物靶向它可能会引起较大的副作用。

为了为未来的治疗找到更好的目标,该团队专注于寻找子宫和卵巢癌细胞独有的弱点。他们梳理了 DepMap CRISPR筛选,这些筛选显示了抑制癌细胞中关键基因所导致的影响。 851 个细胞系中,他们观察到,当XPR1(编码**已知从细胞中输出磷酸盐的蛋白质)被抑制时,子宫癌和卵巢癌细胞比其他癌细胞更容易发生死亡。特别是,具有失活XPR1的细胞只有在它们输入大量磷酸盐时才会发生死亡。此外,在这些细胞中,最常见的另一个分子特征是高水平的转入蛋白。

体内竞争性实验验证XPR1沉默对肿瘤细胞生长的抑制

接下来,该团队在存档的患者数据中发现了磷酸盐转入蛋白和转出蛋白存在某种相关性的证据 这种关系提出了一个明确的假设:磷酸盐的积累本身是有毒的。

走向治疗

在实验室中,该团队验证了他们的假设。在卵巢和子宫细胞模型中,他们发现当转入基因高表达时,细胞依靠XPR1生存当他们抑制XPR1时,细胞会积累磷酸盐,生长更慢,最终死亡。

研究者们表示,他们用来抑制XPR1的蛋白,随着进一步的发展,可能成为这些癌症的潜在治疗方法。

研究小组还观察到,XPR1依赖性与另一个名为KIDINS220的基因密切相关,该基因参与神经发育,但以前被认为与磷酸盐转运无关。研究人员发现 XPR1 KIDINS220 结合在一起形成一种蛋白质复合物,参与将磷酸盐转运出细胞。这种相关性提出了许多其他科学问题:KIDINS220也可以成为新药的目标吗?KIDINS220相关的疾病是否涉及磷酸盐调节问题?

敲除KIDINS220改变XPR1在细胞中的定位

关于 XPR1 KIDINS220 如何相互作用以及如何与磷酸盐相互作用,还有更多需要深入探索的内容——而且,更根本的是,在对细胞如何感知调节和储存磷酸盐上,仍然存在巨大的空白。阐明磷酸盐积累究竟是如何杀死细胞的,仍有许多工作要做。研究者表示,尽管这是一项令人兴奋的发现,但是一些关于磷酸盐稳态的最基础的问题还有待解决。