科普向:大概率成为下一个风口的铜死亡是怎么回事

2022-06-03 06:58

2022年到目前为止最新的重磅科研发现,铜死亡绝对能算一个。有铁死亡的“前车之鉴”,相信很多小伙伴已经嗅到了paper的味道。不过,如果你还对铜死亡还一无所知,不妨跟着这篇文章来了解一下这种新型的细胞死亡类型的发现过程。


该研究于今年3月17日发表在大名鼎鼎的SCIENCE杂志上,还是热乎的。

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铜是从细菌和真菌到植物和动物生命的基本元素。在人类中,铜可以与酶结合以介导血液凝结、激素成熟和细胞能量代谢。过多的铜会杀死细胞——现在,科学家们弄清楚了这个过程是怎么发生的。


麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员发现了一种由铜诱导的新细胞死亡形式。在科学家Peter Tsvetkov 和研究所所长Todd Golub的带领下,该团队发现铜与特殊蛋白质结合,导致它们形成有害的团块,同时干扰其他必需蛋白质的功能。细胞进入中毒应激(toxic stress)状态并最终死亡。


通过阐明这一过程的关键组成部分,该研究还确定了哪些细胞特别容易受到铜诱导的死亡的影响。这些发现可以帮助研究人员更好地了解铜失调的疾病,甚至可以为新的癌症治疗方法的开发提供信息。


文章作者说道:“铜是一把双刃剑:太少,细胞无法存活。但是太多了,细胞就会死亡。过量的铜是如何有害的一直是个谜,但我们终于弄明白了,”

铜载体

Tsvetkov 和 Golub 对了解基于铜的毒性的探索始于 2019 年,当时他们偶然发现了两种可以穿梭铜穿过细胞膜的小分子。他们发现铜载体可以杀死特定的耐药癌细胞。其中一种分子 elesclomol 甚至作为一种潜在的抗癌药物进入了临床试验,但它未能在患者身上显示出疗效,因为当时还不知道这种分子是如何起作用的。然而,研究人员从他们的实验中得知,与铜结合的分子会杀死细胞——而且这种细胞死亡方式不同于其他已知形式的细胞死亡途径。Tsvetkov 想要更深入地挖掘并准确了解铜是如何杀死癌细胞的。

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elesclomol处理细胞后代谢物得的改变


研究人员开始系统地测试铜载体的毒性源于铜本身的假设。他们表明,许多不同的铜结合分子或离子载体以类似的方式诱导细胞死亡,并且这一过程完全取决于是否可以获得铜。此外,研究人员发现,这种被他们称为铜死亡(cuproptosis)的细胞死亡形式不同于其他任何一种已被熟知的形式。当研究人员阻断已知的细胞死亡途径(如细胞凋亡和铁死亡)时,用铜离子载体处理的细胞仍然会死亡。

接下来,该团队专注于这些铜载体如何杀死细胞。他们发现依赖线粒体产生能量的细胞对铜离子载体的敏感性是使用葡萄糖处理的细胞的近 1000 倍。通过使用多个 CRISPR 敲除筛选,该团队确定了促进铜诱导死亡的关键基因。


这些基因就包括FDX1,编码elesclomol靶向蛋白基因,以及参与蛋白质脂酰化的六个基因 (这是一种线粒体中比较少的蛋白质的化学修饰,对线粒体代谢至关重要)。研究人员发现,通过离子载体传递到线粒体的铜直接与这些脂酰化蛋白质结合,迫使它们形成长链和团块,从而导致细胞死亡。他们还发现铜会干扰铁硫簇,铁硫簇是几种关键代谢酶的一部分。这一过程下调了酶的功能,将细胞推入中毒的应激状态,最终杀死它们。

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铜死亡机制示意图


应用前景

已知这种新的细胞死亡机制的一部分发生在细菌和酵母中,因此他们的研究可能可以揭示各种生物过程,包括产生具有抗菌特性的铜离子载体的微生物,以及患有遗传病的人。涉及铜失调的疾病,例如威尔逊氏病。


尽管其中一种铜离子载体elesclomol 在其作为癌症治疗剂的临床试验中失败了,但后来的分析表明,该分子已经帮助了依赖线粒体产生能量的肿瘤患者。既然该团队已经发现了铜诱导细胞死亡的标志物,他们认为elesclomol有可能用于治疗一系列特别容易受到该过程影响的癌症,例如表达FDX1的。

铜死亡这一新机制的揭示,发现了一些我们认为对这一过程至关重要的要素,但也提出了许多其他重要的问题,需要在未来的研究中得到解决。雷布斯曾说:在风口上,猪也能飞起来。不管铜死亡是否能够成为一个新的科研风口,我们更加希望针对它的后续研究能够确实地为肿瘤或者其他疾病的治疗提供能够落地的治疗靶标。


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